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[COX2调节的前列腺素在突触信号传递中的作用]生堡整堂逢匮2Q塑生箜塑鲞筮堡朗
COX一2调节的前列腺素在突触信号
传递中的作用
杨红卫
(三峡大学医学院生理学教研室,湖北宜昌443002)
摘要环氧合酶.2(cycl00xygenase-2,cOx-2)是催化花生四烯酸转化为前列腺素的限速酶,广泛参与脑创伤、缺血诱导的神经元损伤、炎症反应及神经变性性疾病等,
COX2调节的前列腺素在突触信号传递中的作用
[智库|专题]。cOx.2在神经病理学中的作用与神经元的突触变化有关。增强或抑制COX_2表达可增强或抑制兴奋性谷氨酸能神经元的神经传递和长时程增强(L1m),这些效应由COX-2的主要产物前列腺素E:(PGE:)及其受体亚型EP:所介导。因此,阐明cOx.2在突触信号中的作用机制将有助于设计新的药物来预防、治疗及减轻神经源性炎症相关的神经紊乱性疾病。关键词环氧合酶-2;前列腺素E:;炎症;突触可塑性中图分类号R338;R322
COX-2RegulationofP舯stagIandi璐inSynap址SignaUIIg
YANG
Hong—Wei(鲫口疗,珊m旷嘶珏
ischemia・inducedneuronal
D铆,cof妇e妒胁d泐z&据,煳矿饥i舢死reeGDrges跏讹瑙毋,Yich锄9443002,china)
Abstract
Cycl00xygenase-2(COX-2)is
whichis
a
a
rate—limitingenzymeconveningarachidonicacidtoprosta—
glandins(PGs),
damageandin
keymessengerintraumaticbmininjury—and
neuminn舢mation.
COX-2isimplicatedinthepat|logenesesofneurodegenerativedisea・
ses.Growingevidenceimpliest}latthecontributionofCOX-2toneuropathologyisassociated诵thitsin-
volvementinsynapticaheration.Elevation
excitatory
or
inhibitionofCOX-2hasbeenshowntoenhance
or
suppress
dutamatergicneullD咖璐mission
and
long-te邢potentiation(LTP).These
a
eVents
are
mainly
mediatedvia
PGE2,thepredominantreactionproductofCOX-2,卸dt11ePGE2
ofCOX-2insynapticsignalingmayproVide
or
subtype2
receptor
(EP2).Thus,elucidation
new
mechaIlisticbasisfordesigning
dnlgsaimedatpreventing,treating
alleViating
neuminn锄mation—associated
plasticit)r
neurolo舀cal
disor.
ders.
Keywords
COX一2;pmstadandin
E2;illn唧mation;synaptic
神经源性炎症是中枢神经系统对不同的内外刺激产生的一种生物免疫反应,然而慢性神经源性炎症会导致神经元环路的功能障碍和神经紊乱。作为炎症的主要因子之一,环氧合酶-2(cyclooxygenase一2,COx.2)在神经功能紊乱方面的作用及机制还远未阐明,但近年来的研究表明,COX.2参与兴奋性谷氨酸能神经传递和长时程突触可塑性,极大地促进人们对cOx-2介导的脑的生理和病理功能机制的
性炎症时COX-2的上调可改变突触效能。然而,COX.2介导的突触效能的变化最终由合成的前列腺
素(pmst呼andins,PGs)的量和其相应的功能性受
体所决定。因此,本文就COx一2及其反应产物PGs
在突触信号传递中的作用予以综述。
一、CoX’2与中枢神经系统神经元的可塑性大量的文献资料表明COx是转化花生四烯酸(amchidonicacid,AA)为不稳定的中间产物前列腺素G:(PGG:)的决定步骤,PGG2在cOx的催化下迅速转化为前列腺素H:(PGH:),它在不同的异构酶作用下生成一系列具有生物学活性的PGs(PGD2、PGE2、PGF2。和PGl2)和血栓素A2(throm—
理解。作为一种诱导性的环氧合酶,cox.2的表达
和活性在不同的刺激条件下可显著性地提高,如促炎因子的刺激、癫痫活动及N一甲基.D.天冬氨酸(NMDA)受体的激活等[1’2q]。这意味着在神经源
万方数据
boxane
A2,,I'xA2)。COx有2种同工酶cOx-1和
COX-2已经被克隆[2J。COx一1和COX-2是与膜偶联的酶,分子量为71kD,有63%的氨基酸序列相同。COx—l是组成型酶,在大多数脑组织都有表达,其反应产物主要起维持正常的生理功能的作用。在中枢神经系统表达的cOx-2也是组成型酶,在海马和皮层表达丰富…。cOx-2又是诱导型酶,生成PGs。COX.2在促炎因子(如肿瘤坏死因子、内毒素)、癫痫活动、脑损伤、生长因子和NMDA受体激活等刺激下诱导产生。大多数常用的非甾体抗炎药(non-steroidal
anti-inn啪matory
dm铲,NSAIDs)如
indomethacin和阿司匹林是COx—l和COx-2的非选择性抑制剂,而Celecoxib、NS398、Vio】(】【、Valdecoxib等则是cOx-2的选择性抑制剂。COx-3,被公认的COx的第三个同工酶,最近有报道表明cox-3在犬的大脑皮层表达,可被对乙酰氨基酚所抑制HJ。实际上COx-3是COX.1转录体的剪接变异体,因此不认为它是一种新的COX同工酶。
因COx-2在与认知功能有关的海马和皮层神经元的高表达,研究人员推测COx-2可能与神经元的突触可塑性有关。Yamagata等…提供了初始证据证明COX一2的基础表达受NMDA受体依赖的突触活动调节,诱导长时程增强(u.P)的高频电刺激可上调COx-2的表达。这些信息表明cOX一2的表达水平和活性可能与长时程的突触传递和可塑性有关。此推测被实验所证实∞J,在海马穿通纤维-齿状回细胞突触,COX.2的抑制剂而非COx.1的抑制剂可显著降低LTP。此研究首次证明COx-2与海马长时程的突触传递和可塑性有关。cOx-2在海马
岍中的作用被进一步证实,抑制cOx-2可显著抑
制海马的LTP和长时程抑制(L1'D)"]。应用小RNA干扰技术,在视皮层抑制cOx-2基因显著降低COx-2的表达水平,在COx-2基因沉默小鼠TBS一诱
导的m被阻断捧J。综上所述,抑制cOx-2活性或
COx.2基因的实验研究均表明表达的组成型酶cOx-2参与了长时程突触的可塑性。为确定诱导性cOx-2是否参与突触传递和可塑性,在培养的海马神经元给予促炎因子脂多糖(LPs)或IL-1p增强COx.2的表达,观察到上调COx-2的表达增强微型兴奋性突触后电流(miniature
excitatory
postsyn印tic
cumnts,mEPSCs)口]。在体小鼠腹腔注射LPS能增
强cox-2的表达和活性,显著增强基础的突触传递和mEPSc以及诱导时间依赖性的海马穿通纤维
哪的增强HJ,而且在COx-2过表达的转基因小鼠
万
方数据生堡整堂遘避2Q塑生筮箜鲞箍!翦
的海马哪显著增强一J。然而,在COx-2基因敲除
小鼠与其野生型对照小鼠相比,未能发现两者高频
电刺激(HFs)诱导的海马哪存在有意义的差
别一J,这可能是由于COX一2裸鼠的COx-l的代偿性反应所致(Bosetti等.2004)。这些结果表明组成型和诱导型COx.2在调节突触活动方面均发挥着重要作用¨0l。cOx-2参与突触传递和可塑性进一步为形态学的证据所证实,COx-2位于神经元的树突棘,其为突触信号发生的特殊结构部位∞’11J。另外,COx-2参与长时程突触可塑性和认知功能为更多的在体实验所证实。cOx-2的抑制剂损害被动回避任务、记忆的获取和空间记忆的巩固。COx-2在神经源性炎症中起关键作用,它与脑损伤和一些神经紊乱性疾病相关联,如多发性硬化、帕金森病(PD)和老年性痴呆(AD)。因此,阐明cOx.2在兴奋性谷氨酸能突触传递和可塑性中的作用极大地促进我们对于神经紊乱性疾病发病机理的理解。
二、PGE:是COX-2介导的突触变化的重要信使
环氧合酶是催化AA转化为PGG:/PGH:的限速酶,然后在细胞特异性合成酶的作用下生成PGs拉J,因此,COx-2介导的突触改变依赖其反应产物PGs【l0。。cOx.1或cOx.2都具有转化AA为5种主要的PGs(PGD2、PGE2、PGF2。、PGl2、,IxA2)的能力,但PGE2和PGI:主要来源于cOx-2氧化途径。为确定PGs是COx.2介导的突触效能变化的重要信使,chen等观察了单独给予PGD:、PGE:和PGF:。对于COX.2抑制剂诱导的海马L1['P的降低的
效应,结果表明cox-2抑制剂诱导的海马m的降
低的效应可被外源性地给予PGE:所翻转,而非PGD2或PGF:。怕j。这意味着在COx-2介导的突触
传递和可塑性调制中,PGE:可能是重要的信号分
子口,6’12|。进一步的实验证实,内源性的PGE:调节海马CAl锥体神经元膜的兴奋性和突触传递¨21。在耗竭内源性PGE:的条件下,膜的输入阻抗和放电频率显著降低。与此同时,在大鼠海马锥体神经元的胞体和顶树突,外源性的PGE:可翻转膜兴奋性的降低。该研究首次阐明了内源性PGE:在动态维持海马神经元膜的兴奋性、突触传递、整合和可塑性等方面具有重要作用¨2】。PGE:作为cOx-2介导的突触调制的重要信使为Akaneya等[8’的研究所证实,该研究表明,外源性给予PGE:可引起视皮层区
TBs诱导的册呈剂量依赖性增强,而PGD2、
PGF2。、PGl2和TXA2则无此效应,同时TBS增加了
PGk的释放,这种增加可被RNAi抑制的cOx.2基因所完全阻断旧J。研究证实cOx.2存在于突触后的树突棘_’12J,表明突触后的树突棘是PGE:合成的重要来源。
PGE:是由前列腺素E合成酶(prostadandin
E
synthase,PGES)所产生。因PGE2是脂溶性,一旦合成,易快速扩散并激活膜上特异性的受体。PGEs有3种:微粒体PGES—l(micmsomalPGES—l,mPG—
ES.1)、mPGEs_2和胞浆PGES(cytosolic
PGES,
cPGEs),均可转化PGH2为PGE2,
资料大全
《COX2调节的前列腺素在突触信号传递中的作用》(http://www.lp1901.com)。cPGES主要与cox—l途径相偶联,而mPGEs—l优先与COx-2相偶联,mPGEs-2则为组成型酶,初合成后与高尔基膜相偶联,然后经N端水解酶分解后释放到胞浆,并与COx.1和cOx-2相偶联¨“。mPGEs—l和mPGEs-2及突触后致密斑(PSD一95)共偶联,表明PGE:合成酶在突触后树突棘表达po。考虑到Cox-2也存在于突触后树突棘,可以认为PGE:是在突触后树突棘合成的,来源于cOx乏催化的AA代谢途径。因此,在同一亚细胞区域(突触后树突棘)存在AA代谢途径所需的生物合成酶意味PGE:是紧密和有效地被COx.2所调控。这种假定为最近的研究所支持。LPS或IL一1诱导的COx-2表达和活性的提高可增强mPGEs一1的表达及PGE:的生成,并促进在培养的海马神经元旧3和脑片神经元H1突触释放谷氨酸的概率;COX.2表达水平提高时阻断mPGES一1可降低PGE2的产生¨3】。所以,上述研究为针对mPGEs设计新的药物提供了依据,新的药物有望成为传统的NSAIDs和COx-2抑制剂的替代品用于减轻或治疗神经源性炎症相关的神经紊乱性疾病。三、EP:介导PGE:诱导的突触变化已经有4种PGE2的受体(PGE2
receptors,
EPs)被鉴定和克隆,分别为EP,、EP2、EP,和EP4及EP,的多剪接异构体[1引。EPs属于7段跨膜结构域G蛋白偶联受体,这些EP受体亚型呈现明显不同的信号转导途径和细胞反应。EP.的激活增加细胞内ca2+水平,并与G{.PLc—IP3和蛋白激酶c相偶
联(shibuya等.1999);EP3是与百日咳毒素敏感的
Gi蛋白关联,导致cAMP的降低¨o|。而EP:和EP4与Gs.cAMP.Pl@途径相偶联引起cAMP的增加(Nishigaki等.1995)。在啮齿动物的海马和皮层,4种EP受体亚型可异源性表达在神经元和星形胶质细胞(zhu等.2005),而且EP:和EP,的表达在海马和皮层尤为丰富,EP。和EP4在此区域仅仅可检测
万
方数据到。EP:和EP。能与突触素(突触前标记物)很好地
融合,而不是PSD95(突触后标记物),这表明EP2
和EP4很可能存在于突触前终末。该研究首次证实EPs存在于海马神经元的突触区域,这为PGE:信号途径在突触活动中的作用提供了重要线索。
EPs在突触传递和可塑性中的作用还远未阐明。Ahmadi等(2002)的研究表明,脊髓背角神经元EP:样受体介导PGE:诱导的膜兴奋性增加和甘氨酸能神经元的神经传递的抑制。Shibuya等(2002)报道激活E^和EP4可开放非选择性阳离子通道,
抑制受视上核神经元支配的1.氨基丁酸(1-锄i—
nobutidc
acid,GABA)能突触终末释放GABA。在
海马脑片的cAl雪氏侧枝突触及齿状回的穿通纤维.颗粒细胞突触,PGE:增加兴奋性突触后电位(EPsPs)和降低双脉冲比(paired—pulseratio,PPR);在培养的海马神经元,PGE:可增加mEPsCs的频率发放一J。EP:的激动剂同PGE:有相似的效应,而EP,和EP3的激动剂在海马脑片和培养的神经元均无增强突触传递的作用。如上所述,EP:和EP4与
酝.cAMP.PKA途径关联并在突触前终末表达(Zhu
等.2005)。为鉴别EP:和EP4在PGE:介导的增强突触传递的作用,在培养的海马神经元应用siRNA技术分别抑制EP:和EP4基因。EP2基因的短暂抑制消除了PGE:增强的mEPSc,而EP。则不能抑制PGE:诱导的效应。这些结果为PGE:在调制突触活动的效能是通过激活突触前的EP:提供了可信的证据’3川。PGE,合成后从突触后释放,作为逆行性
信使作用于突触前的EP:受体增强兴奋性突触传
递。有研究也证实了EP:在突触传递和可塑性中的作用旧J。在视皮层抑制EP:基因可消除rI’Bs诱导
的m,然而,该研究却发现EP:在突触后表达。这
种EP,表达部位的差异可归结于海马和视皮层的区域特异性。至于其它EPs受体在神经元可塑性中的
作用,尚知之甚少。抑制视皮层EP,基因引起哪
的增强哺],此结果表明EP2和EP,在长时程突触可塑性中可能起着相反的作用。基于已有的研究,来源于cOx-2的PGk在促进谷氨酸能突触传递和可塑性的效应主要是由EP:所介导。其它EPs受体在调制突触效能中的效应还有待阐明。
四、结语与展望
在过去的十几年中,cOx.2调节的PGs,尤其是PGE信号途径在突触传递和可塑性中的作用取得了有意义的进展,这将极大地促进人们理解COX_2
介导的神经源性炎症相关的神经和精神紊乱的机
・320・
制。因此,阐明cox-2一PGE:信号途径在突触传递
和可塑性中的作用机制,将有助于设计新的药物来预防、治疗及减轻神经源性炎症相关的神经紊乱性疾病。
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快速动眼睡眠有助于提高人的创造性
创造性(crelltiv畸)是指能将若干相关因素进行全新组合以实现某种特定需求或有效用途的能力,思维联想(association)是创造性的关键。多年来的假说认为,睡眠尤其是快速动眼睡眠(r印id
eye
movement,REM)可以提高人的创造性。REM是人
睡眠过程中最后一个阶段,该阶段人多会做梦,伴随有眼球快速运动。睡梦中获得灵感的事例不在少数,著名冒险小说《金银岛》的作者、苏格兰作家罗伯特・史蒂文森称,他的小说《化身博士》的创作灵感来自于做梦;钢琴家弗拉迪米尔・霍罗威茨和列昂尼德・汉布罗都说,他们在梦中发现弹奏复杂音乐段落的技法。此前的研究表明,REM可以增强思维联想,但并没有研
究证实其有助于提高人的创造性。为此,美国加利福尼哑大学睡眠研究专家s锄Mednick主持了一项有意思的工作试图研究
这一假说,研究成果发表在2009年6月8日在线出版的《国家科学院院刊》(PNAs)上。
研究人员选取了77名年轻成年人作为受试对象。上午,他们先参加一个创造性测试,即远隔联想测试(remote
associates
test,RAT)。测试中他们会得到几组单词,每组包含三个毫不相关的词,要求他们想出第四个词能将这三个词联系在一起。之后又参加一个词语类比(analogy)的游戏,该游戏中有一半的答案将是下午RAT的答案,也就是说答对这些题对下午的测试有启动效应(研ming)。中午,部分受试者在多导睡眠记录仪的监测下小睡一会儿,另一部分则安静地休息一会儿(quiet
rest,
QR),由此这屿受试者被人为地分成了三组,即快速动眼睡眠组(REM)、非快速动眼睡眠组(non-REM,NREM)和休息组(QR)。下午他们再次参加RAT,测验题分为i类:1类为上午的I【|题,2类题的答案在上午词语类比中出现过,3类为全新试题。结果显示:解答1类题时,三组受试者成绩的提高程度接近;解答2类题时,REM组成绩提高程度明显好于另两组;而解答3类题时,三组成绩都没有提高。结果表明,REM确有提高人的创造性的作用,但前提是需有启动效应作为思维联想的桥梁,REM对于人的一般创造性的提高无能为力。
(Pmc
NatIAcad
sci,2009,106:10130。10134)(宋伟)
万方数据